Il 747 è stato coinvolto in molti disastri aerei, dei quali, tuttavia, pochi dovuti a problemi tecnici: come spesso accade quando si verifica un incidente grave la causa è spesso da attribuire a errori umani, alla manutenzione insufficiente o, in alcuni casi, ad atti di terrorismo aereo. Alcuni dei disastri più conosciuti sono:

• Disastro di Tenerife

• , 1977: un 747 della KLM in decollo si scontrò con un 747 della Pan Am che non aveva ancora terminato la manovra per liberare la pista. Ci furono 583 morti ed è il peggior disastro aereo della storia dell'aviazione. Alla fine delle indagini la responsabilità fu attribuita alla scarsa chiarezza nelle conversazioni radio: l'equipaggio del KLM, non autorizzato al decollo, aveva frainteso una comunicazione della torre di controllo; inoltre i piloti della Pan Am, che non avevano obbedito alla torre di controllo perché reputavano le istruzioni ricevute troppo pericolose per le dimensioni del loro aeromobile, non avevano segnalato ai controllori la manovra eseguita.

• Volo KAL 007, 1983: un 747-200 della Korean Air Lines in servizio tra New York e Seul fu abbattuto da un caccia sovietico dopo essere penetrato nello spazio aereo russo a ovest dell'isola di Sachalin. Morirono tutti i 240 passeggeri e i 29 membri dell'equipaggio.

• Volo Air India 182, 1985: un Boeing 747-237B in volo da Montreal a Delhi con scalo a Londra esplose nel territorio irlandese a causa di una bomba nella stiva. Morirono tutti i passeggeri (307) e i membri dell'equipaggio (22).

• Japan Airlines volo 123, 1985, il secondo peggior incidente aereo dopo quello succitato di Tenerife: il 747SR JA8119 della Japan Air Lines in volo da Tokyo-Haneda a Osaka sperimentò una decompressione in volo con perdita dello stabilizzatore verticale e dei circuiti idraulici necessari per il controllo dell'aeroplano. L'incidente causò 520 morti, con solo 4 sopravvissuti. La cause furono identificate in un'errata ricostruzione della paratia posteriore di contenimento della pressurizzazione (guastatasi in seguito a un atterraggio in assetto troppo cabrato). Tale paratia, infatti, cedette e, per la forza della pressione interna, venne espulsa verso l'esterno portando con sé buona parte dell'impennaggio verticale, rendendo l'aereo praticamente ingovernabile.

• Volo South African Airways 295, 1987: un 747 Combi, in volo tra Taipei e Johannesburg precipita nell'oceano Indiano per un incendio divampato nella sezione cargo dell'aereo. Muoiono tutte le 159 persone a bordo.
• Volo Pan Am 103, Lockerbie, 1988: un 747 della Pan Am venne distrutto in volo da una bomba piazzata dai terroristi nei pressi di Lockerbie, in Scozia. Morirono tutti i 243 passeggeri, i 16 membri dell'equipaggio ed 11 abitanti della cittadina scozzese.

I resti della fusoliera del Boeing 747 della TWA dopo l'incidente di Long Island.

• Volo TWA 800, Long Island, 1996: un 747 della TWA decollato da New York a Roma con scalo a Parigi esplose in volo nei pressi di Long Island, uccidendo le 230 persone a bordo. Dopo una complessa indagine, il National Transportation Safety Board (l'ente statunitense che si occupa di sicurezza nei trasporti) concluse che l'aereo era esploso a causa di una scintilla scoccata all'interno di uno dei serbatoi, che aveva provocato l'incendio dei vapori di carburante.

• Volo Saudi 763, Charkhi Dadri, 1996: un 747 fu coinvolto nella collisione in volo di Charkhi Dadri, quando, a causa di un errore di un pilota kazako, si scontrò in volo con un Ilyushin Il-76 provocando 349 vittime.

• Volo Singapore Airlines 006, 2000: un Boeing 747-420 della Singapore Airlines si schiantò in fase di decollo sulla pista del Chiang Kai-shek International Airport di Taipei, a Taiwan (ora Taiwan Taoyuan International Airport), uccidendo 83 persone e ferendone 71. È il primo incidente con vittime di un Boeing 747-400.

• Volo China Airlines 611, 2002: un Boeing 747 della China Airlines si distrusse a 10500 metri di altitudine, 23 minuti dopo il decollo, sulla rotta fra Taoyuan, Taiwan e Hong Kong. Nessuno dei 207 passeggeri e dei 19 assistenti di volo sopravvisse.

In totale, si sono verificate 49 perdite di 747, che hanno causato in tutto 3 707 vittime tra gli occupanti dei velivoli distrutti e hanno ucciso 53 persone a terra. Negli incidenti mortali, in media è sopravvissuto il 24% di chi era a bordo dell'aereo.